Grupa farmakologiczna - Antykoagulanty

Leki z podgrup są wykluczone. Włączyć

Opis

Antykoagulanty ogólnie hamują pojawianie się włókien fibryny; zapobiegają tworzeniu się skrzeplin, pomagają zatrzymać wzrost już powstałych skrzeplin, wzmacniają działanie na skrzepliny endogennych enzymów fibrynolitycznych.

Antykoagulanty dzielą się na 2 grupy: a) bezpośrednie antykoagulanty - szybko działające (heparyna sodowa, nadroparyna wapniowa, enoksaparyna sodowa itp.), Skuteczne in vitro i in vivo; b) pośrednie antykoagulanty (antagoniści witaminy K) - długo działające (warfaryna, fenindion, acenokumarol itp.), działają tylko in vivo i po okresie utajenia.

Antykoagulacyjne działanie heparyny wiąże się z bezpośrednim działaniem na układ krzepnięcia krwi w wyniku tworzenia się kompleksów z wieloma czynnikami hemokoagulacji i objawia się hamowaniem I, II i III faz krzepnięcia. Sama heparyna jest aktywowana tylko w obecności antytrombiny III.

Pośrednie antykoagulanty - pochodne oksykumaryny, indandionu, konkurencyjnie hamują reduktazę witaminy K, hamując w ten sposób aktywację tej ostatniej w organizmie i zatrzymują syntezę czynników hemostazy osoczowej zależnych od witaminy K - II, VII, IX, X.

Antykoagulanty: niezbędne leki

Powikłania spowodowane zakrzepicą naczyniową są główną przyczyną zgonów w chorobach układu krążenia. Dlatego we współczesnej kardiologii bardzo duże znaczenie przywiązuje się do zapobiegania rozwojowi zakrzepicy i zatorowości (zablokowaniu) naczyń krwionośnych. Krzepnięcie krwi w najprostszej postaci można przedstawić jako interakcję dwóch układów: płytek krwi (komórek odpowiedzialnych za powstawanie skrzepów krwi) i białek rozpuszczonych w osoczu krwi - czynników krzepnięcia, pod wpływem których powstaje fibryna. Powstały zakrzep składa się z konglomeratu płytek krwi splątanych z nitkami fibryny.

Aby zapobiec powstawaniu zakrzepów krwi, stosuje się dwie grupy leków: leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe. Leki przeciwpłytkowe zapobiegają tworzeniu się skrzepów płytek krwi. Antykoagulanty blokują reakcje enzymatyczne prowadzące do tworzenia się fibryny.

W naszym artykule rozważymy główne grupy antykoagulantów, wskazania i przeciwwskazania do ich stosowania, skutki uboczne.

Klasyfikacja

W zależności od miejsca zastosowania istnieją bezpośrednie i pośrednie antykoagulanty. Bezpośrednie antykoagulanty hamują syntezę trombiny, hamują tworzenie się fibryny z fibrynogenu we krwi. Pośrednie antykoagulanty hamują tworzenie się czynników krzepnięcia w wątrobie.

Koagulanty bezpośrednie: heparyna i jej pochodne, bezpośrednie inhibitory trombiny oraz selektywne inhibitory czynnika Xa (jeden z czynników krzepnięcia krwi). Pośrednie antykoagulanty obejmują antagonistów witaminy K..

  1. Antagoniści witaminy K:
    • Fenindion (fenylina);
    • Warfaryna (Warfarex);
    • Acenocoumarol (syncumar).
  2. Heparyna i jej pochodne:
    • Heparyna;
    • Antytrombina III;
    • Dalteparyna (Fragmin);
    • Enoksaparyna (Anfibra, Hemapaxan, Clexane, Enixum);
    • Nadroparyna (Fraksiparyna);
    • Parnaparyna (fluxum);
    • Sulodeksyd (angioflux, wessel duet f);
    • Bemiparyna (tsibor).
  3. Bezpośrednie inhibitory trombiny:
    • Biwalirudyna (angiox);
    • Eteksylan dabigatranu (pradaxa).
  4. Selektywne inhibitory czynnika Xa:
    • Apixaban (eliquis);
    • Fondaparinux (arixtra);
    • Rywaroksaban (Xarelto).

Antagoniści witaminy K.

Pośrednie antykoagulanty są podstawą profilaktyki powikłań zakrzepowych. Ich tabletki można przyjmować przez długi czas w warunkach ambulatoryjnych. Udowodniono, że stosowanie pośrednich antykoagulantów zmniejsza częstość powikłań zakrzepowo-zatorowych (zawał serca, udar) z migotaniem przedsionków i obecnością sztucznej zastawki serca.

Fenylina nie jest obecnie stosowana ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Syncumar ma długi okres działania i kumuluje się w organizmie, dlatego jest stosowany rzadko ze względu na trudności w kontrolowaniu terapii. Najczęstszym antagonistą witaminy K jest warfaryna..

Warfaryna różni się od innych pośrednich antykoagulantów wczesnym działaniem (10-12 godzin po podaniu) i szybkim ustaniem działań niepożądanych po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku.

Mechanizm działania jest związany z antagonizmem tego leku i witaminy K. Witamina K bierze udział w syntezie kilku czynników krzepnięcia krwi. Pod wpływem warfaryny proces ten zostaje zakłócony.

Warfaryna jest przepisywana, aby zapobiec tworzeniu się i wzrostowi skrzepów krwi żylnej. Jest stosowany w długotrwałej terapii migotania przedsionków oraz w przypadku zakrzepicy wewnątrzsercowej. W tych warunkach znacznie zwiększa się ryzyko zawału serca i udaru związanego z zablokowaniem naczyń krwionośnych przez oderwane cząsteczki skrzepów krwi. Warfaryna pomaga zapobiegać tym poważnym powikłaniom. Lek ten jest często stosowany po zawale mięśnia sercowego, aby zapobiec nawracającym incydentom wieńcowym.

Po wymianie zastawki warfaryna jest wymagana przez co najmniej kilka lat po operacji. Jest to jedyny antykoagulant stosowany w celu zapobiegania tworzeniu się skrzepów krwi na sztucznych zastawkach serca. Konieczne jest ciągłe przyjmowanie tego leku w przypadku niektórych trombofilii, w szczególności zespołu antyfosfolipidowego.

Warfaryna jest przepisywana w przypadku kardiomiopatii rozstrzeniowych i przerostowych. Chorobom tym towarzyszy ekspansja jam serca i / lub przerost jego ścian, co stwarza warunki do powstania zakrzepów wewnątrzsercowych.

Podczas leczenia warfaryną należy ocenić jej skuteczność i bezpieczeństwo poprzez monitorowanie INR - międzynarodowego współczynnika znormalizowanego. Wskaźnik ten jest oceniany co 4-8 tygodni od przyjęcia. Podczas leczenia INR powinien wynosić 2,0-3,0. Utrzymanie normalnej wartości tego wskaźnika jest z jednej strony bardzo ważne dla zapobiegania krwawieniom, az drugiej strony zwiększonemu krzepnięciu krwi..

Niektóre pokarmy i zioła zwiększają działanie warfaryny i zwiększają ryzyko krwawienia. Są to żurawina, grejpfrut, czosnek, korzeń imbiru, ananas, kurkuma i inne. Substancje zawarte w liściach kapusty, brukselce, kapuście pekińskiej, burakach, pietruszce, szpinaku, sałacie osłabiają antykoagulacyjne działanie leku. Pacjenci przyjmujący warfarynę nie muszą rezygnować z tych produktów, ale przyjmują je regularnie w niewielkich ilościach, aby zapobiec nagłym wahaniom stężenia leku we krwi..

Efekty uboczne obejmują krwawienie, niedokrwistość, miejscową zakrzepicę i krwiak. Aktywność układu nerwowego może zostać zakłócona wraz z wystąpieniem zmęczenia, bólu głowy i zaburzeń smaku. Czasami pojawiają się nudności i wymioty, bóle brzucha, biegunka, zaburzenia czynności wątroby. W niektórych przypadkach skóra jest dotknięta, pojawia się fioletowy kolor palców u nóg, parestezje, zapalenie naczyń, dreszcze kończyn. Możliwy rozwój reakcji alergicznej w postaci świądu, pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego.

Warfaryna jest przeciwwskazana w ciąży. Nie powinien być przepisywany na jakiekolwiek schorzenia związane z zagrożeniem krwawieniem (uraz, zabieg chirurgiczny, wrzodziejące zmiany narządów wewnętrznych i skóry). Nie stosować na tętniaki, zapalenie osierdzia, infekcyjne zapalenie wsierdzia, ciężkie nadciśnienie tętnicze. Przeciwwskazaniem jest brak możliwości odpowiedniej kontroli laboratoryjnej ze względu na niedostępność laboratorium lub cechy osobowości pacjenta (alkoholizm, dezorganizacja, psychoza starcza itp.).

Heparyna

Jednym z głównych czynników zapobiegających krzepnięciu krwi jest antytrombina III. Niefrakcjonowana heparyna wiąże się z nią we krwi i kilkakrotnie zwiększa aktywność jej cząsteczek. W rezultacie reakcje mające na celu tworzenie się skrzepów krwi w naczyniach są tłumione.

Heparyna jest używana od ponad 30 lat. Wcześniej podawano go podskórnie. Obecnie uważa się, że heparynę niefrakcjonowaną należy podawać dożylnie, co ułatwia monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności terapii. Do podawania podskórnego zalecane są heparyny drobnocząsteczkowe, które omówimy poniżej.

Heparynę stosuje się najczęściej w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowo-zatorowym w ostrym zawale mięśnia sercowego, w tym podczas trombolizy.

Kontrola laboratoryjna obejmuje oznaczenie czasu krzepnięcia częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji. Na tle leczenia heparyną po 24 - 72 godzinach powinna być 1,5 - 2 razy większa niż początkowa. Konieczne jest również kontrolowanie liczby płytek krwi, aby nie przegapić rozwoju trombocytopenii. Leczenie heparyną trwa zwykle od 3 do 5 dni, stopniowo zmniejszając dawkę i odstawiając ją.

Heparyna może powodować zespół krwotoczny (krwawienie) i trombocytopenię (zmniejszenie liczby płytek krwi). Przy długotrwałym stosowaniu w dużych dawkach prawdopodobny jest rozwój łysienia (łysienia), osteoporozy, hipoaldosteronizmu. W niektórych przypadkach dochodzi do reakcji alergicznych, a także wzrostu poziomu aminotransferazy alaninowej we krwi.

Heparyna jest przeciwwskazana w zespole krwotocznym i trombocytopenii, wrzodzie żołądka i dwunastnicy, krwawieniach z dróg moczowych, zapaleniu osierdzia i ostrym tętniaku serca.

Heparyny drobnocząsteczkowe

Dalteparyna, enoksaparyna, nadroparyna, parnaparyna, sulodeksyd, bemiparyna są otrzymywane z niefrakcjonowanej heparyny. Różnią się od tych ostatnich mniejszym rozmiarem cząsteczek. Zwiększa to bezpieczeństwo leków. Działanie staje się dłuższe i bardziej przewidywalne, dlatego stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych nie wymaga kontroli laboratoryjnej. Można to przeprowadzić stosując ustalone dawki - strzykawki.

Zaletą heparyn drobnocząsteczkowych jest ich skuteczność przy podawaniu podskórnym. Ponadto mają znacznie mniejsze ryzyko skutków ubocznych. Dlatego obecnie pochodne heparyny zastępują heparynę z praktyki klinicznej..

Heparyny drobnocząsteczkowe są stosowane w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowo-zatorowym podczas operacji chirurgicznych i zakrzepicy żył głębokich. Stosuje się je u pacjentów leżących w łóżku i obciążonych dużym ryzykiem takich powikłań. Ponadto leki te są powszechnie przepisywane w przypadku niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego..

Przeciwwskazania i działania niepożądane w tej grupie są takie same jak w przypadku heparyny. Jednak nasilenie i częstotliwość skutków ubocznych jest znacznie mniejsza.

Bezpośrednie inhibitory trombiny

Jak sama nazwa wskazuje, bezpośrednie inhibitory trombiny bezpośrednio inaktywują trombinę. Jednocześnie hamują aktywność płytek krwi. Stosowanie tych leków nie wymaga kontroli laboratoryjnej..

Biwalirudyna jest podawana dożylnie w ostrym zawale mięśnia sercowego w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym. Ten lek nie jest jeszcze używany w Rosji..

Dabigatran (pradaxa) to pigułka zmniejszająca ryzyko zakrzepicy. W przeciwieństwie do warfaryny nie wchodzi w interakcje z żywnością. Trwają badania nad tym lekiem w leczeniu uporczywego migotania przedsionków. Lek jest dopuszczony do użytku w Rosji.

Selektywne inhibitory czynnika Xa

Fondaparynuks wiąże się z antytrombiną III. Taki kompleks intensywnie dezaktywuje czynnik X, zmniejszając intensywność tworzenia się skrzepliny. Jest przepisywany podskórnie w ostrym zespole wieńcowym i zakrzepicy żylnej, w tym zatorowości płucnej. Lek nie powoduje trombocytopenii ani osteoporozy. Nie jest wymagana żadna laboratoryjna kontrola jego bezpieczeństwa.

Fondaparynuks i biwalirudyna są szczególnie wskazane u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Zmniejszając częstość występowania zakrzepów krwi w tej grupie pacjentów, leki te znacznie poprawiają rokowanie choroby..

Fondaparynuks jest zalecany do stosowania w ostrym zawale mięśnia sercowego. Nie można go stosować tylko do angioplastyki, ponieważ zwiększa się ryzyko powstania zakrzepów na cewnikach..

Inhibitory czynnika Xa w postaci tabletek w badaniach klinicznych.

Najczęstsze działania niepożądane obejmują anemię, krwawienie, ból brzucha, ból głowy, świąd, zwiększoną aktywność transaminaz.

Przeciwwskazania - czynne krwawienie, ciężka niewydolność nerek, nietolerancja składników leku i infekcyjne zapalenie wsierdzia.

Antagoniści witaminy K (AVK)

1. Mechanizm działania: acenokumarol, fenindion (rzadko stosowany ze względu na częste występowanie reakcji nadwrażliwości) i warfaryna hamują potranslacyjną modyfikację czynników krzepnięcia II, VII, IX i X, a także białka C i białka S, niezbędnych do ich aktywacji. Efekt antykoagulacyjny pojawia się po 3-5 dniach; zależy od dawki, a także od czynników genetycznych, diety, przyjmowanych jednocześnie leków → tab. 2,34-4 i choroby współistniejące (efekt nasila się podczas długotrwałej antybiotykoterapii, biegunki lub stosowania płynnej parafiny, w wyniku zmniejszenia endogennego źródła witaminy K).

Tabela 2.34-4. Klinicznie istotne interakcje z antagonistami witaminy K (acenokumarol, warfaryna)

Grupa leków / substancji

Wpływ na działanie przeciwzakrzepowe AVK

leki wpływające na mikroorganizmy

A: cyprofloksacyna, erytromycyna, flukonazol, izoniazyd (600 mg / dobę), ko-trimoksazol, metronidazol, mikonazol a, worykonazol

B: amoksacylina z kwasem klawulanowym, azytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, klarytromycyna, lewofloksacyna, rytonawir, tetracyklina

A: gryzeofulwina, nafcylina, rybawiryna, ryfampicyna

B: dikloksacylina, rytonawir

leki wpływające na układ sercowo-naczyniowy

A: amiodaron, diltiazem, fenofibrat, klofibrat, propafenon, propranolol, sulfinpyrazon b

B: chinidyna, fluwastatyna, kwas acetylosalicylowy, ropinirol, symwastatyna

B: bozentan, spironolakton

leki przeciwbólowe, przeciwzapalne i immunomodulujące

B: interferon, kwas acetylosalicylowy, paracetamol, tramadol

leki wpływające na ośrodkowy układ nerwowy

A: alkohol (ze współistniejącą chorobą wątroby), citalopram, entakapon, sertralina

B: disulfiram, wodzian chloralu, fluwoksamina, fenytoina c, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, klomipramina), benzodiazepiny

O: barbiturany, karbamazepina

leki działające na przewód pokarmowy i pokarm

A: cymetydyna B, mango, olej rybny, omeprazol

B: sok grejpfrutowy, prokinetyka (zwłaszcza cyzapryd)

A: awokado (w dużych ilościach), pokarmy bogate w witaminę K 1 g, żywienie dojelitowe

B: mleko sojowe, sukralfat

O: sterydy anaboliczne, zileuton, zafirlukast

B: fluorouracyl, gemcytabina, lewamizol z fluorouracylem, paklitaksel, tamoksyfen, tolterodyna, tiamazol, L-tyroksyna

B: raloksyfen, multiwitaminowe suplementy diety, szczepionka przeciw grypie, czynniki chelatujące

żel doustny i kulki dopochwowe

b najpierw wzmacnia, później słabnie

c odnosi się do warfaryny

g np. szpinak, różne rodzaje kapusty (chińska, sarepta, liściasta, kędzierzawa i kiszona), buraki, brukselka, brokuły, mniszek lekarski (liście), różne rodzaje sałaty, pietruszka, szparagi, cebula (mgiełka i szalotka), cykoria. Mrożonki zwykle zawierają więcej witaminy K niż świeże. Tabela zawiera produkty, w których 1 szklanka (≈250 ml) zawiera ≥80 mcg witaminy K 1 (dzienne zapotrzebowanie wynosi 80-120 mcg).

A - związek przyczynowy jest bardzo prawdopodobny, B - związek przyczynowy jest prawdopodobny według: Arch. Stażysta. Med. 2005; 165: 1095-1106, zmodyfikowane

2. Acenokumarol vs warfaryna: najważniejsze różnice: czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi (2-3 godziny w porównaniu do 1,5 godziny) i okres półtrwania (8-10 godzin w porównaniu z 36-42 godzinami). W przypadku nietolerancji (np. Z reakcją alergiczną) lub trudności w osiągnięciu stabilnych wartości INR acenokumarol można zastąpić warfaryną (dawki warfaryny są zwykle 1,5–2 razy większe niż acenokumarolu). Stosowanie acenokumarolu wiąże się z 2-krotnie większym ryzykiem niestabilnego leczenia przeciwzakrzepowego w porównaniu z warfaryną.

Tak samo jak dla heparyn (z wyjątkiem HIT i niewydolności nerek), a także w pierwszym trymestrze ciąży oraz w ostatnich 2-4 tygodniach przed porodem. Podczas leczenia AVK możesz karmić piersią. Kobiety w ciąży z wszczepioną mechaniczną zastawką serca należy kierować do specjalistycznych ośrodków.

Konieczne jest określenie czasu protrombinowego (PT), który jest wyrażony jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR).

OGÓLNE ZASADY STOSOWANIA top

1. W przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwzakrzepowego (np. W ostrej zakrzepicy żyły głównej dolnej / PE) → konieczne jest stosowanie AVK z heparyną lub fondaparynuksem. W innych sytuacjach (na przykład w przypadku niepowikłanego migotania przedsionków) uruchamia się tylko VKA.

2. Przez pierwsze 2 dni - acenokumarol 6 mg i 4 mg, warfaryna 10 mg i 5 mg (nie należy stosować większych dawek nasycających); 3. dnia należy określić INR i dostosować dawkę zgodnie z wynikiem. U pacjentów w podeszłym wieku, z brakiem masy ciała, ciężkimi chorobami współistniejącymi (np. Niewydolnością serca) lub przyjmującymi dużo leków (ryzyko interakcji) → rozpocząć od 4 mg acenokumarolu lub 5 mg warfaryny. W przypadku jednoczesnego stosowania heparyny / fondaparynuksu leki te można odstawić, jeśli INR utrzymuje się na poziomie docelowym przez 2 kolejne dni..

Postępowanie z pacjentami przyjmującymi VKA przez długi czas

1. Edukacja pacjenta → tab. 2.34-5, systematyczne pomiary INR, regularne wizyty kontrolne, a także właściwe informowanie pacjenta o wynikach pomiaru INR i związanych z tym decyzjach dotyczących doboru dawki AVK.

2. Przeszkoleni pacjenci mogą samodzielnie określić INR za pomocą specjalnych urządzeń (np. CoaguChek, INRatio2) i wybrać dawkę AVK. Dostępne są również programy komputerowe ułatwiające dobór odpowiedniej dawki leków (np. Pod adresem http://www.globalrph.com/warfarin_nomograms.htm). Możliwość zastosowania takiego urządzenia należy oceniać przede wszystkim u pacjentów z dużym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, którzy z powodu niepełnosprawności, dużej odległości od kliniki lub z innych przyczyn (np. Rodzaj aktywności) najczęściej przerywają podawanie VKA, a także u pacjentów ze wskazaniami do dożywotniego leczenia przeciwzakrzepowego. terapia.

3. Pacjenci przyjmujący AVK od dłuższego czasu powinni spożywać stosunkowo stałą ilość pokarmów bogatych w wit. K 1 → tab. 2.34‑4.

4. U pacjentów przyjmujących stałe dawki VKA oznaczanie INR należy przeprowadzać przynajmniej co 4 tygodnie. (przy przyjmowaniu VKA na ŻChZZ dopuszcza się co 8 tyg.), częściej (co 1-2 tyg.) - ze zmiennymi wartościami INR, przekraczającymi limity terapeutyczne, a także przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwpłytkowych lub niewydolności serca (II - III FC firmy NYHA). Przy jednoczesnym, długotrwałym (dłuższym niż 5-7 dni), przyjmowaniu z innymi lekami oddziałującymi z VKA (zwłaszcza antybiotykami) → konieczna jest kontrola INR.

5. Jeśli u pacjenta ze stabilnymi poprzednimi wartościami INR jeden wynik jest ≤0,5 niższy lub wyższy od wartości docelowych → kontynuować leczenie VKA przy poprzedniej dawce i ponownie określić INR po 1–2 tygodniach.

Taktyka przy niskich wartościach INR

1. Dawkę można zwiększyć o 5-20%, przyjmując za podstawę całkowitą dawkę przyjętą w ciągu tygodnia.

2. Alternatywną metodą jest częstsze oznaczanie INR, oczekując, że jego wartości powrócą do wartości docelowych bez zmiany dawki leku.

3. Upewnić się, że pacjent przestrzega zaleceń żywieniowych (zwłaszcza zbilansowanej diety); ograniczenie spożycia zielonych warzyw zawierających dużo witaminy K pomaga podnieść INR średnio o 0,5. W praktyce podczas leczenia ryfampicyną obserwuje się znaczny spadek INR.

4. Nie zaleca się rutynowego dodatkowego podawania heparyny pacjentowi z wcześniejszymi wartościami INR, u których wynik jednej analizy był poniżej granic terapeutycznych; w takich przypadkach kontrola INR jest wymagana po 7 dniach.

Taktyka przy wysokich wartościach INR

Tabela 2.34-6. Taktyka działania z wysokimi wartościami INR

2) nie przepisuj rutynowo witaminy K 1

6,0–10,0 INR bez krwawienia

1) należy powstrzymać się od przyjmowania AVK, dopóki INR nie spadnie do 2,0-3,0 a

2) możesz przepisać p / o b 2,5-5 mg witaminy K 1 c

INR> 10 bez krwawienia

1) należy powstrzymać się od przyjmowania AVK

2) przepisać p / o b 2,5-5 mg witaminy K 1

ciężkie krwawienie związane z AVK

1) należy powstrzymać się od przyjmowania AVK

2) natychmiast zneutralizować działanie przeciwzakrzepowe, najlepiej przez wprowadzenie koncentratu czynników protrombiny (CPC) d niż świeżo mrożone osocze e

3) w przypadku krwawienia zagrażającego życiu i braku innych skuteczniejszych środków należy wprowadzić rekombinowany czynnik VIIa

4) dodatkowo wprowadzić 5-10 mg witaminy K 1 w postaci powolnego wlewu dożylnego

a Zwykle wystarczy 1-2 dniowa przerwa w leczeniu.

b Stosowanie dużych dawek witaminy K 1 może prowadzić do oporności na VKA utrzymującej się około 7 dni.

a Niektórzy eksperci (w tym ACCP [ACCF]) nie zalecają rutynowego podawania witaminy K 1.

d Jeśli INR wynosi> 6,0, podanie koncentratu czynników protrombiny w dawce 50 jm / kg mc zwykle normalizuje INR w ciągu 10–15 minut; takie leczenie jest konieczne zwłaszcza w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego lub innego krwawienia zagrażającego życiu.

e Nie określono optymalnej dawki świeżo mrożonego osocza, zwykle przetacza się 10–15 ml / kg mc (1 jednostka to ≈200 ml). Czas do normalizacji INR jest znacznie dłuższy niż po wprowadzeniu CPC.

AVK - antagonista witaminy K (acenokumarol, warfaryna) zgodnie z zaleceniami ACCP [ACKF]

Taktyka z jednoczesnym stosowaniem leków AVK i przeciwpłytkowych

1. Czas trwania leczenia przeciwpłytkowego po założeniu stentu u chorych z migotaniem przedsionków wymagających długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego (→ Tabela 2.34-7). Standardy ESC (2016) zalecają stosowanie NOAC lub VKA w potrójnej terapii z ASA i inhibitorem P2Y12 przez miesiąc przy wysokim ryzyku krwawienia; iw ciągu 6 miesięcy, przy niskim ryzyku krwawienia. Następnie kontynuuj terapię przeciwzakrzepową, w tym klopidogrelem lub ASA (prasugrel lub tikagrelor z antykoagulantem są obecnie niedopuszczalne) przez okres do 12 miesięcy. Stenty uwalniające leki są zalecane dla pacjentów wymagających długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego. Zgodnie z wytycznymi EHRA (2018) dotyczącymi stosowania NOAC u pacjentów z AF poddawanych PCI, u większości pacjentów preferowanym wyborem w stosunku do terapii potrójnej jest dabigatran w dawce 150 mg dwa razy na dobę w ramach terapii podwójnej (z podwójna terapia z dabigatranem 110 mg lub rywaroksabanem 15 mg (10 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek) wydaje się być możliwą alternatywą dla pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia.

Tabela 2.34-7. Zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego po stentowaniu tętnic wieńcowych u pacjentów z migotaniem przedsionków z umiarkowanym lub dużym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych (wymagających doustnej terapii przeciwzakrzepowej)

niskie ryzyko krwawienia a

BMS lub DES nowej generacji (zalecane) b

1 miesiąc: terapia potrójna c - DĄB d, e + ASA 75-100 mg / dzień + klopidogrel 75 mg / dzień + ochrona żołądka e

następnie do 12 miesięcy: KLA g + 1 lek przeciwpłytkowy (ASA 75-100 mg / dobę lub klopidogrel 75 mg / dobę)

długotrwałe stosowanie: monoterapia OAC g, e

ostry zespół wieńcowy

BMS lub DES nowej generacji (zalecane) b

6 miesięcy: terapia potrójna - UAC g, e + ASA 75-100 mg / dzień + klopidogrel 75 mg / dzień + ochrona żołądka e

następnie do 12 miesięcy: KLA g + 1 lek przeciwpłytkowy (ASA 75-100 mg / dobę lub klopidogrel 75 mg / dobę)

długotrwałe stosowanie: monoterapia OAC g, e

wysokie ryzyko krwawienia a

Nowa generacja BMS / DES

1 miesiąc: terapia potrójna c - DĄB d, e + ASA 75-100 mg / dzień + klopidogrel 75 mg / dzień + ochrona żołądka e

następnie do 6 miesięcy: KLA g + 1 lek przeciwpłytkowy (ASA 75-100 mg / dobę lub klopidogrel 75 mg / dobę)

długotrwałe stosowanie: monoterapia OAC g, e

ostry zespół wieńcowy

Nowa generacja BMS / DES

1 miesiąc: terapia potrójna - UAC g, e + ASA 75-100 mg / dobę + klopidogrel 75 mg / dobę + ochrona żołądka e

następnie do 12 miesięcy: KLA g + 1 lek przeciwpłytkowy (ASA 75-100 mg / dobę lub klopidogrel 75 mg / dobę)

długotrwałe stosowanie: monoterapia OAC g, e

a w porównaniu z ryzykiem wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego lub zakrzepicy w stencie

b DES nowej generacji (z ewerolimusem lub zotarolimusem) preferowany nad BMS (niskie ryzyko krwawienia).

a Rozważ terapię podwójną (OAC + ASA lub klopidogrel). U pacjentów po OZW, zwłaszcza jeśli nie wykonano implantacji stentu.

e PLA należy stosować w mniejszych dawkach: dabigatran 110 mg 2 × dziennie, rywaroksaban 20 mg 1 × dziennie lub 15 mg 1 × dziennie (przy klirensie kreatyniny 30-49 ml / min), apiksaban 5 mg 2 × c dzień lub 2,5 mg 2 × dziennie (jeśli spełnione są ≥2 z następujących kryteriów: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg, stężenie kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg / dl (133 μmol / l), szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia.

Inhibitor pompy protonowej

f U pacjentów z wysokim ryzykiem incydentów wieńcowych (czynniki związane z wysokim ryzykiem nawrotu incydentów niedokrwiennych u pacjentów poddanych złożonej PCI: wcześniejsza zakrzepica w stencie pomimo odpowiedniego leczenia przeciwpłytkowego, implantacja stentu do ostatniej drożnej tętnicy wieńcowej, choroba wielonaczyniowa, zwłaszcza u pacjentów z cukrzyca, PChN (tj. klirens kreatyniny 60 mm, leczenie przewlekłej całkowitej okluzji) można rozważyć terapię podwójną (CBC + ASA lub klopidogrel).

ASA - kwas acetylosalicylowy, BMS - stent z gołego metalu, OAC - doustny antykoagulant, DES - stent uwalniający lek, NOAC - nowe doustne leki przeciwzakrzepowe niebędące antagonistami witaminy K, AVK - antagonista witaminy K

w oparciu o zmodyfikowane zalecenia ESC (2016 i 2017)

2. Czynniki zwiększające ryzyko krwawienia podczas przyjmowania VKA i leków przeciwpłytkowych:

1) wiek> 75 lat;

3) przewlekła choroba nerek (klirens kreatyniny 3. Podczas koronarografii zaleca się dostęp przez tętnicę promieniową.

Postępowanie w zastępowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych

1. Pacjentom przyjmującym VKA można przepisać rywaroksaban z INR ≤3,0 i apiksaban z INR ≤2,0.

2. Zastąpienie dabigatranu, rywaroksabanu lub apiksabanu AVK wymaga na początkowym etapie jednoczesnego przyjmowania dwóch leków (AVK i NOAC) przez 3-5 dni, aż INR wzrośnie do> 2,0 (mierzone przed kolejną dawką AVK).

Zasady odstawiania VKA przed interwencjami inwazyjnymi

1. Decyzję o przerwaniu podawania VKA podejmuje lekarz (najczęściej chirurg lub anestezjolog) wraz z pacjentem po przeprowadzeniu oceny:

1) ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych związanych z przerwaniem przyjmowania VKA → tab. 2,34–8:

Tabela 2.34-8. Stratyfikacja ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych żylnych lub tętniczych u pacjentów stale przyjmujących VKA

Wskazania do powołania AVK

Szacowane ryzyko epizodu zakrzepowo-zatorowego

mechaniczna zastawka serca

dwupłatkowa mechaniczna proteza zastawki aortalnej bez dodatkowych czynników ryzyka udaru

dwupłatkowa mechaniczna proteza zastawki aortalnej i 1 z wymienionych czynników ryzyka: migotanie przedsionków, przebyty udar lub przemijające niedokrwienie mózgu, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca, wiek> 75 lat

mechaniczna proteza zastawki mitralnej; mechaniczna proteza zastawki aortalnej starego typu (kulka, krążek obrotowy); udar lub przemijające niedokrwienie mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

0 punktów w skali CHA 2 DS 2 -VASc bez historii udaru lub przemijającego niedokrwienia mózgu

1 punkt na skali CHA 2 DS 2 -VASc

≥2 punkty w skali CHA 2 DS 2 -VASc; przeniesione w ciągu ostatnich 3 miesięcy. udar lub przemijające niedokrwienie mózgu;

choroba reumatyczna serca

odroczony pojedynczy epizod ŻChZZ> 12 miesięcy. temu obecnie nie ma innych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ

epizod ŻChZZ w ciągu ostatnich 3–12 miesięcy. lub nawracająca ŻChZZ;

korzystniejsze formy trombofilii (np. mutacja heterozygotyczna G20210A genu protrombiny lub czynnika V Leiden);

nowotwór złośliwy (leczenie w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub etap leczenia paliatywnego)

epizod ŻChZZ w ciągu ostatnich 3 miesięcy;

ciężka trombofilia (np. antytrombina, niedobór białka C lub S, zespół antyfosfolipidowy lub połączenie kilku zaburzeń)

CHA 2 DS 2 -VASc skala - 1 punkt dla niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, wieku 65–74 lat, cukrzycy, chorób naczyniowych, płci żeńskiej; 2 punkty za udar lub przemijający napad niedokrwienny (TIA), wiek> 75 lat

a) niskie ryzyko → można zastosować LMWH s / cw dawce profilaktycznej;

b) umiarkowane ryzyko → LMWH podaje się podskórnie w dawce terapeutycznej (najlepiej), możliwie UFH in / in lub LMWH podskórnie w dawce profilaktycznej;

c) wysokie ryzyko → LMWH jest podawana podskórnie w dawce terapeutycznej (najlepiej), możliwie UFG i / v;

2) ryzyko krwawienia związanego z operacją

a) wysokie ryzyko - duże operacje naczyniowe, duże operacje ortopedyczne, operacje narządów jamy brzusznej lub klatki piersiowej (w tym kardiochirurgia), neurochirurgia, prostatektomia, operacja pęcherza, polipektomia, implantacja IVR / kardiowertera defibrylatora, biopsja tkanki nieściśliwe (np. wątroba, prostata, oskrzela, nerki, szpik kostny), nakłucie nieściśliwej tętnicy → z reguły konieczne jest przerwanie leczenia przeciwzakrzepowego;

b) niskie ryzyko - np. operacje w jamie ustnej (w tym usunięcie 1–2 zębów), nakłucie stawu, drobne operacje na skórze (np. usunięcie pieprzyka), plastyka przepukliny, koronarografia, diagnostyczna endoskopia (w tym z biopsją), operacyjne leczenie zaćmy, ablacja przezskórna → przerwanie leczenia przeciwzakrzepowego jest najczęściej niepotrzebne. Po ekstrakcji zęba można zalecić przepłukanie ust kwasem traneksanowym i nałożenie lodu na policzek przez 30 minut po operacji; szycie po ekstrakcji zęba nie zmniejsza ryzyka krwawienia.

2. Tymczasowa przerwa w przyjmowaniu AVK:

1) acenokumarol jest anulowany na 2-3 dni przed operacją, a warfaryna 5 dni przed operacją, co pozwala przywrócić normalne wartości INR;

2) w przypadku odwołania VKA, ale INR ≥1,5 dnia przed operacją 1–2 mg wit. K 1;

3) przed operacją ratunkową, jeśli konieczne jest szybkie zneutralizowanie przeciwzakrzepowego działania AVK → 2,5–5 mg wit. Do 1 p / o lub i / v. Jeśli konieczne jest natychmiastowe zneutralizowanie działania przeciwzakrzepowego → wprowadzić koncentrat czynników kompleksowych protrombiny; transfuzja świeżo mrożonego osocza trwa dłużej.

3. Stosowanie heparyny w przerwie w przyjmowaniu VKA (tzw. Terapia przejściowa):

1) pacjenci otrzymujący LMWH podskórnie w dawce terapeutycznej → ostatnie wstrzyknięcie LMWH wykonuje się 24 godziny przed operacją w dawce około połowy dobowej dawki LMWH;

2) pacjenci otrzymujący UFH IV → powinni anulować wprowadzenie na około 4 godziny przed operacją.

Coraz częściej stosuje się średnie dawki LMWH zamiast terapeutycznych w terapii przejściowej. Obecnie panuje opinia, że ​​ze względu na duże ryzyko krwawienia okołooperacyjnego, stosowanie terapii przejściowej powinno być ograniczone tylko u pacjentów z wyjątkowo dużym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, czyli jeśli występuje ≥ 1 z poniższych kryteriów:

1) historia powikłań zakrzepowo-zatorowych po przerwaniu leczenia przeciwzakrzepowego lub w trakcie odpowiedniego leczenia przeciwzakrzepowego;

2) ŻChZZ w ciągu ostatnich 3 miesięcy;

3) trombofilia - zespół antyfosfolipidowy, niedobór antytrombiny, niedobór białka C, niedobór białka S;

4) udar niedokrwienny lub TIA w ciągu ostatnich 3 miesięcy;

5) świeże (4. Wznowienie leczenia przeciwzakrzepowego po zabiegu:

1) pacjenci po drobnych zabiegach inwazyjnych otrzymujący LMWH s / cw dawce terapeutycznej podczas przerwy w przyjmowaniu AVK → można wznowić wprowadzenie LMWH w około 24 godziny po operacji z odpowiednią hemostazą;

2) pacjenci po dużych interwencjach inwazyjnych lub operacjach związanych z dużym ryzykiem krwawienia, otrzymujący LMWH podskórnie lub UFH dożylnie w dawkach terapeutycznych w przerwie w przyjmowaniu VKA → konieczne jest wstrzyknięcie LMWH podskórnie lub UFH dożylnie w dawce terapeutycznej 48–72 godzin po operacji z odpowiednią hemostazą; alternatywną metodą jest zastosowanie LMWH s / c lub UFH i / v w dawce profilaktycznej; dopuszczalne jest również nie przepisywanie heparyny bezpośrednio po operacji;

3) Leczenie VKA można wznowić po 12-24 godzinach od zabiegu (np. Wieczorem tego samego dnia lub rano następnego dnia) z odpowiednią hemostazą. Wznowienie podawania VKA można odroczyć, jeśli wymaga tego stan kliniczny pacjenta..

Ciąża u kobiet regularnie przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

1. Kobietom, które stale przyjmują VKA i planują ciążę zaleca się, jako wygodną i bezpieczną metodę (przy założeniu, że VKA można bezpiecznie stosować w pierwszych 4-6 tygodniach ciąży), regularne powtarzanie testu ciążowego oraz w przypadku wystąpienia zastąpienie AVK NMH lub UFG.

2. Metoda alternatywna: zastąpienie VKA LMWH przed próbą zajścia w ciążę.

3. W przypadku kobiet, które stale przyjmują VKA w połączeniu z wszczepioną mechaniczną zastawką serca, zalecenia ACKF sugerują zamianę VKA na LMWH w dawkach terapeutycznych (pod kontrolą aktywności anty-Xa) lub UFH przez cały okres ciąży lub stosowanie LMWH lub UFH w pierwszych 13 tydzień ciąża, a następnie zastąpiony AVK do ≈36 tygodni. niepowikłana ciąża. Jednocześnie, zgodnie z zaleceniami EOC, wskazane jest kontynuowanie leczenia VKA przez cały okres ciąży ze względu na niższą skuteczność LMWH w porównaniu z VKA w zapobieganiu zakrzepicy sztucznej zastawki..

1. Powikłania krwotoczne: taktyka → tab. 2.34-3.

2. Działanie teratogenne: acenokumarol i warfaryna przenikają przez łożysko i zakłócając γ-karboksylację białek, mogą powodować punktową chondrodysplazję i niedorozwój nosa u dzieci, których matki przyjmowały VKA od 6. do 12. tygodnia ciąży. Opisano również przypadki wad rozwojowych układu nerwowego u dzieci, których matki przyjmowały AVK w pierwszym i drugim trymestrze ciąży. Jednocześnie zalecenia ESC (2016) pozwalają na okresowe przyjmowanie AVK, poza pierwszym trymestrem ciąży oraz w ostatnich 2-4 tygodniach przed porodem..

3. Martwica skóry: rzadko (głównie u osób z niedoborem białka C lub białka S), najczęściej na tułowiu kobiet, między 3. a 8. dniem przyjmowania VKA. Przyczyną jest zakrzepica naczyń włosowatych i żyłek tłuszczu podskórnego. Kiedy pojawi się →, AVK należy zastąpić heparyną na kilka dni lub tygodni; jeśli konieczna jest długotrwała antykoagulacja, konieczne jest wznowienie przyjmowania AVK, zaczynając od małej dawki i stopniowo ją zwiększając. W ciężkich przypadkach pacjenci z niedoborem białka C powinni otrzymywać koncentrat białka C. Informowano również o bezpieczeństwie stosowania dabigatranu u pacjentów z martwicą skóry związaną z niedoborem białka C..

4. Reakcje alergiczne: najczęściej pokrzywka.

5. Uszkodzenie wątroby: u ≈1% pacjentów, głównie z utajonym przebiegiem chorób wątroby, np. przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby; wzrost aktywności aminotransferaz w osoczu ma charakter przejściowy, a normalizacja wskaźników następuje w ciągu 2 tygodni. po zakończeniu leczenia VKA.

Antagoniści witaminy K - klasyfikacja leków ATC

W tej sekcji strony znajdują się informacje o lekach z grupy - B01AA antagoniści witaminy K. Każdy lek jest szczegółowo opisany przez specjalistów portalu EUROLAB.

Anatomiczno-terapeutyczna klasyfikacja chemiczna (ATC) to międzynarodowy system klasyfikacji leków. Łacińska nazwa to Anatomical Therapeutical Chemical (ATC). W oparciu o ten system wszystkie leki są podzielone na grupy zgodnie z ich głównym zastosowaniem terapeutycznym. Klasyfikacja ATC ma przejrzystą, hierarchiczną strukturę, co ułatwia znalezienie potrzebnych leków.

Każdy lek ma swoje własne działanie farmakologiczne. Prawidłowe zidentyfikowanie odpowiednich leków jest podstawowym krokiem w skutecznym leczeniu chorób. Aby uniknąć niepożądanych konsekwencji przed zastosowaniem niektórych leków, skonsultuj się z lekarzem i przeczytaj instrukcję użycia. Zwróć szczególną uwagę na interakcje z innymi lekami i warunki stosowania w czasie ciąży.

Antagoniści witaminy K.

Pośrednie antykoagulanty (ACND) są inhibitorami syntezy czynników krzepnięcia krwi zależnych od witaminy K, antagonistów witaminy K, antykoagulantów do podawania doustnego (doustne antykoagulanty). W zależności od budowy chemicznej wyróżnia się 2 grupy substancji:

a) pochodne 4-oksykumaryny - neodikumaryna, syncumar, warfaryna;

b) pochodna indandionu - fenylina.

Pochodne 4-hydroksykumaryny i indandionu są tradycyjnie określane jako antagoniści witaminy K1.

Mechanizm akcji

Mechanizm ich działania związany jest z hamowaniem reduktazy epoksydowej witaminy K, co zapobiega przywróceniu epoksydu K1 do aktywnej formy witaminy K oraz blokuje syntezę czynników II, VII, IX, X. Tym samym hamują syntezę protrombiny zależnej od witaminy K w wątrobie, a także prokonwertyna i szereg innych czynników (zawartość tych czynników we krwi spada). W przeciwieństwie do heparyny, antykoagulanty pośrednie działają tylko na cały organizm. AKND hamuje enzym, który przekształca witaminę K w jej postać epoksydową, która jest niezbędna do karboksylacji wielu czynników krzepnięcia krwi tworzących się w wątrobie (protrombina, VII, IX i X). W rezultacie syntetyzowane są częściowo zdekarboksylowane białka o zmniejszonej aktywności krzepnięcia. Wraz z tym hamowana jest karboksylacja białek C i S, które mają właściwości przeciwzakrzepowe..

Czynniki determinujące odpowiedź na otrzymanie AKND:

  • genetyczny;
  • charakter chorób podstawowych i współistniejących;
  • interakcje z innymi lekami;
  • funkcje dietetyczne;
  • niedokładność laboratoryjnych metod kontroli (na przykład w obecności antykoagulantu toczniowego);
  • nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich.

Czynniki osłabiające działanie AKND:

  • zwiększone spożycie witaminy K z pożywienia (w tym w suplementach diety);
  • interakcje lekowe (zwiększone wiązanie w jelicie, indukcja cytochromu P450 w wątrobie, inne mechanizmy);
  • przewlekły alkoholizm (zwiększony klirens wątrobowy);
  • odporność genetyczna;
  • zmniejszony katabolizm czynników krzepnięcia krwi i witaminy K (niedoczynność tarczycy).

Czynniki, które wzmacniają działanie AKND:

  • niewystarczające spożycie witaminy K z pożywienia (żywienie pozajelitowe);
  • niewystarczające wchłanianie witaminy K w jelicie (zespół złego wchłaniania, niedrożność dróg żółciowych);
  • interakcje lekowe (hamowanie metabolizmu AKND, zahamowanie tworzenia witaminy K w jelicie, inne mechanizmy);
  • cechy genetyczne (mutacja propeptydu czynnika krzepnięcia IX);
  • upośledzona synteza czynników krzepnięcia krwi (choroba wątroby);
  • zwiększony katabolizm czynników krzepnięcia krwi i witaminy K (stany hipermetaboliczne - gorączka, nadczynność tarczycy).

Warfaryna zapewnia najbardziej stabilny efekt antykoagulacyjny i największe bezpieczeństwo stosowania w porównaniu z innymi AKND. Pod tym względem jest najczęściej stosowany w praktyce klinicznej.

Cechy dozowania AKND:

  • Na początku leczenia zaleca się przepisywanie leków w średniej dawce podtrzymującej (dla warfaryny około 5 mg). INR ≥2 spodziewany jest za 4-5 dni. U osób starszych, z niedożywieniem, chorobami wątroby i nerek, stosowanie leków wzmacniających działanie AKND, zwiększone ryzyko krwawienia, należy stosować mniejsze dawki początkowe. W zależności od osiągniętego INR dawkę AKND można zwiększyć lub zmniejszyć..
  • INR określa się przed rozpoczęciem leczenia, a następnie codziennie, aż terapeutyczna wartość wskaźnika zostanie utrzymana przez dwa kolejne dni. W kolejnych 1-2 tygodniach zaleca się oznaczanie INR 2-3 r / tydzień, a następnie rzadziej (częstotliwość zależy od stabilności wyniku). Przy zachowaniu pożądanych wartości INR częstotliwość oznaczeń zmniejsza się do 1 r / miesiąc. Dodatkowe monitorowanie INR jest wymagane w przypadku upośledzenia czynności wątroby, występowania chorób współistniejących, stosowania leków wpływających na skuteczność AKND, wyraźnych zmian w diecie (zwłaszcza sałatek i warzyw) oraz charakteru spożywania alkoholu. Gdy zmienia się dawka AKND, ponownie konieczne jest częste określanie INR.

Jeśli wymagane jest szybkie działanie przeciwzakrzepowe, leki o działaniu bezpośrednim (terapeutyczna dawka heparyny) są przepisywane jednocześnie z AKND. Heparynę można anulować nie wcześniej niż po 4 dniach i tylko po uzyskaniu stabilnego efektu terapeutycznego AKND (INR w zakresie terapeutycznym przez dwa kolejne dni).

Farmakokinetyka

Szybkość początku efektu zależy od charakterystyki działania AKND i czasu przechowywania we krwi wcześniej utworzonych pełnoprawnych czynników krzepnięcia. T1/2 czynniki VII, IX i X to 6-24 h, protrombina - od około 60 do 72 h. Działanie przeciwzakrzepowe AKND jest związane głównie ze spadkiem zawartości protrombiny. T1/2 białka C wynosi około 8 godzin, dlatego u pacjentów z niedoborem tego białka przeciwzakrzepowego może wystąpić wyraźny spadek jego zawartości we krwi przed wystąpieniem dostatecznego działania przeciwzakrzepowego AKND (obniżenie poziomu funkcjonowania czynników IX, X i II). AKND jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, a ponad 90% wiąże się z białkami krwi (głównie albuminami). Kumuluje się po wielokrotnym przyjęciu. Metabolity w wątrobie, nieaktywne metabolity są wydalane przez nerki.

Warfaryna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Biodostępność wynosi około 100%. Osiągnięcie maksymalnego efektu zajmuje około 4 dni. Do 97% leku wiąże się z białkami osocza krwi. Większość z nich jest metabolizowana w wątrobie. Metabolity praktycznie nie mają działania przeciwzakrzepowego. Warfaryna i metabolity są wydalane głównie przez nerki (

92%). Przywrócenie krzepliwości krwi po zaprzestaniu podawania leku następuje po około 4 dniach. Nieprzewidywalność efektu przy stosowaniu stałej dawki warfaryny, zależność działania od wielu czynników i związana z tym zmienność poziomu antykoagulacji determinują potrzebę kontroli koagulologicznej przy stosowaniu AKND (warfaryny). Metodą monitorowania skuteczności i bezpieczeństwa jest międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), określony wzorem:

INR = (PT pacjenta / średni normalny PT) MI, gdzie

PT - czas protrombinowy,

MIC - międzynarodowy wskaźnik czułości zastosowanej tromboplastyny.

Aby obliczyć INR, musisz mieć tromboplastynę o znanym MIC (określonym przez producenta). W zależności od wskazań w praktyce stosuje się zwykle trzy zakresy wartości INR: 2,5-3,5 (średnio 3), 2-3 (średnio 2,5), aw niektórych przypadkach mniej niż 2. Skuteczność i bezpieczeństwo ACND zależy bezpośrednio od utrzymanie terapeutycznych wartości INR. Ryzyko krwawienia wzrasta wraz ze wzrostem INR, a przy INR większym niż 3 staje się szczególnie wysokie.

Gdy INR jest mniejszy niż 2, skuteczność AKND jest zauważalnie zmniejszona. AKND bez kontroli INR jest stosowany niezwykle rzadko (mini-dawki warfaryny w celu zapobiegania zakrzepicy cewnika umieszczonego w żyle centralnej). AKND są w stanie szybko hamować syntezę pełnowartościowych czynników krzepnięcia krwi w wątrobie, jednak ze względu na przedłużoną T1/2 krążącej protrombinie pełne działanie przeciwzakrzepowe objawia się po co najmniej 4 dniach. Szybki spadek poziomu antykoagulacyjnego białka C we krwi, które ma krótkie T1/2, może powodować nadkrzepliwość i powikłania zakrzepowe w ciągu pierwszych 36 godzin po rozpoczęciu stosowania AKND.

Rzeczywiste niebezpieczeństwo takiego powikłania istnieje u pacjentów z niedoborem białka C. Można temu zapobiec, rozpoczynając stosowanie AKND od małych dawek i jednoczesne podawanie heparyny. Jednocześnie stosowanie heparyny na początku doboru dawki AKND u pacjentów, u których nie stwierdzono niedoboru białka C lub innej trombofilii, uważa się za nieuzasadnione. Wysokie dawki początkowe AKND nie przyspieszają spadku poziomu protrombiny, ale wraz z rozwojem pełnego działania przeciwzakrzepowego poziom hipokoagulacji jest często nadmierny (INR> 3). Dlatego nie zaleca się stosowania dawek nasycających (uderzeniowych) AKND..

Miejsce w terapii

Wskazaniami do powołania AKND w kardiologii i chirurgii są:

  • profilaktyka i leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej;
  • profilaktyka i leczenie tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów wysokiego ryzyka (protezy zastawek serca, wady zastawkowe serca, migotanie przedsionków, potencjalnie zarodkowy zakrzep w jamie lewej komory);
  • wtórna profilaktyka zawału mięśnia sercowego;
  • zapobieganie zakrzepicy w zespole antyfosfolipidowym;
  • zapobieganie powikłaniom zakrzepowym przy długotrwałej obecności cewnika w żyle centralnej.

Tolerancja i skutki uboczne

Skutki uboczne 4-hydroksykumaryn i pochodnych indandionu są podobne. Najczęściej krwawi. Główne czynniki ryzyka to:

  • intensywność antykoagulacji (wartości INR);
  • współistniejące choroby (niewydolność nerek itp.);
  • interakcje lekowe;
  • wiek powyżej 65 lat;
  • historia udaru lub krwawienia z przewodu pokarmowego.

Krwawienie z INR mniejszym niż 3 często wiąże się z urazem, obecnością źródła utraty krwi w przewodzie pokarmowym lub drogach moczowych. Witamina K służy do szybkiego wyeliminowania działania AKND1, jak również dożylne podanie świeżo mrożonego osocza lub koncentratu kompleksu protrombiny zawierającego brakujące czynniki krzepnięcia. Witamina K.1 gromadzi się w wątrobie i jego stosowanie w dawce powyżej 5 mg może wywołać odporność na AKND do 1 tygodnia.

Inne skutki uboczne:

  • reakcje alergiczne;
  • martwica skóry (występuje na początku leczenia z powodu zakrzepicy żyłek i naczyń włosowatych w tłuszczu podskórnym; ryzyko zwiększa się przy niedoborze białek C i S);
  • ból głowy, astenia, letarg, gorączka;
  • jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia smaku, owrzodzenie jamy ustnej;
  • parestezja, osteoporoza;
  • priapizm;
  • wysypka, zapalenie skóry, wysypka pęcherzowa, świąd, łysienie;
  • mikroembolizm cholesterolu (zwykle po kilku tygodniach leczenia);
  • leukopenia, agranulocytoza, reakcje białaczkowe;
  • dysfunkcja wątroby, zwiększona aktywność aminotransferazy, żółtaczka, toksyczne zapalenie wątroby;
  • upośledzona czynność nerek.

Przeciwwskazania i ostrzeżenia

Przeciwwskazania do wizyty to:

  • Nadwrażliwość.
  • Skaza krwotoczna.
  • Wysokie ryzyko krwawienia.
  • Krwawienie wewnątrzczaszkowe.
  • Ciężkie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.
  • Poważne uszkodzenie wątroby.
  • Bakteryjne zapalenie wsierdzia.
  • Historia nagłych upadków lub zwiększone ryzyko nagłych upadków.
  • Ciąża, zwłaszcza pierwszy trymestr i druga połowa trzeciego trymestru.
  • Nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich.
  • Niezdolność do kontrolowania INR.

Pacjenci powyżej 75 roku życia są bardziej wrażliwi na działanie AKND (zmniejszenie klirensu), w podeszłym wieku zwiększa się ryzyko powikłań krwotocznych. Dlatego u tych pacjentów zaleca się utrzymywanie INR na dolnej granicy zakresu terapeutycznego (przy zwiększonym ryzyku krwawienia, nawet nieco mniejszym), uważne monitorowanie INR, aby uniknąć jego nadmiernego wzrostu, a także regularną ponowną ocenę utrzymywania się konieczności i stosunku korzyści do ryzyka stosowania AKND. Przy stosowaniu skutecznej dawki AKND ważne jest unikanie urazów (w tym dziąseł podczas mycia zębów), wstrzyknięcia domięśniowe są niepożądane.

Anulowanie AKND może być wymagane przed operacją. Odbiór warfaryny przerywa się na 4-5 dni, a interwencję przeprowadza się po normalizacji INR (poniżej 1,2), w tym przypadku pacjent pozostaje bez ochrony przez około 2-3 dni. Odstawienie leku na 2 dni przed operacją z podaniem witaminy K w środku może skrócić ten niebezpieczny okres.1w dawce 2,5 mg. Odbiór AKND zostaje wznowiony po operacji. Przy zwiększonym ryzyku powikłań zakrzepowo-zatorowych heparyna jest przepisywana na okres odstawienia ACND do czasu przywrócenia wartości terapeutycznych INR (charakterystyka stosowania uzależniona jest od ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych). Do zabiegów stomatologicznych zwykle wystarczają miejscowe środki hemostatyczne (kwas aminokapronowy, kwas traneksamowy).

AKND przenikają przez łożysko i mogą powodować wczesną aborcję, embriopatię i poród przedwczesny. Ryzyko rozwoju embriopatii jest szczególnie wysokie między 6 a 12 tygodniem ciąży, ale istnieje również w późniejszym terminie. Stosowanie AKND przed porodem wiąże się z ryzykiem krwotoku śródczaszkowego u noworodka. Dlatego nie zaleca się przepisywania AKND w pierwszym trymestrze ciąży i 4-6 tygodni przed porodem; jeśli to możliwe, należy ich unikać przez cały okres ciąży.

Jeżeli zniesienie AKND prowadzi do istotnego wzrostu ryzyka powikłań zakrzepowych, sugeruje się podskórne podanie terapeutycznej dawki UFH pod kontrolą APTT lub LMWH w I trymestrze ciąży, AKND w II i III trymestrze do 36-38 tyg., A następnie terapeutyczną dawkę heparyny do przed porodem lub cesarskim cięciem. Warfaryna praktycznie nie przenika do mleka matki, a jej stosowanie nie jest uważane za przeszkodę w karmieniu piersią. U matki karmiącej należy unikać nadmiernego antykoagulacji; ocena stopnia antykoagulacji u dziecka nie jest konieczna.

Mechanizm akcji

Mechanizm ich działania związany jest z hamowaniem reduktazy epoksydowej witaminy K, co zapobiega przywróceniu epoksydu K1 do aktywnej formy witaminy K oraz blokuje syntezę czynników II, VII, IX, X. Tym samym hamują syntezę protrombiny zależnej od witaminy K w wątrobie, a także prokonwertyna i szereg innych czynników (zawartość tych czynników we krwi spada). W przeciwieństwie do heparyny, antykoagulanty pośrednie działają tylko na cały organizm. AKND hamuje enzym, który przekształca witaminę K w jej postać epoksydową, która jest niezbędna do karboksylacji wielu czynników krzepnięcia krwi tworzących się w wątrobie (protrombina, VII, IX i X). W rezultacie syntetyzowane są częściowo zdekarboksylowane białka o zmniejszonej aktywności krzepnięcia. Wraz z tym hamowana jest karboksylacja białek C i S, które mają właściwości przeciwzakrzepowe..

Czynniki determinujące odpowiedź na otrzymanie AKND:

  • genetyczny;
  • charakter chorób podstawowych i współistniejących;
  • interakcje z innymi lekami;
  • funkcje dietetyczne;
  • niedokładność laboratoryjnych metod kontroli (na przykład w obecności antykoagulantu toczniowego);
  • nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich.

Czynniki osłabiające działanie AKND:

  • zwiększone spożycie witaminy K z pożywienia (w tym w suplementach diety);
  • interakcje lekowe (zwiększone wiązanie w jelicie, indukcja cytochromu P450 w wątrobie, inne mechanizmy);
  • przewlekły alkoholizm (zwiększony klirens wątrobowy);
  • odporność genetyczna;
  • zmniejszony katabolizm czynników krzepnięcia krwi i witaminy K (niedoczynność tarczycy).

Czynniki, które wzmacniają działanie AKND:

  • niewystarczające spożycie witaminy K z pożywienia (żywienie pozajelitowe);
  • niewystarczające wchłanianie witaminy K w jelicie (zespół złego wchłaniania, niedrożność dróg żółciowych);
  • interakcje lekowe (hamowanie metabolizmu AKND, zahamowanie tworzenia witaminy K w jelicie, inne mechanizmy);
  • cechy genetyczne (mutacja propeptydu czynnika krzepnięcia IX);
  • upośledzona synteza czynników krzepnięcia krwi (choroba wątroby);
  • zwiększony katabolizm czynników krzepnięcia krwi i witaminy K (stany hipermetaboliczne - gorączka, nadczynność tarczycy).

Warfaryna zapewnia najbardziej stabilny efekt antykoagulacyjny i największe bezpieczeństwo stosowania w porównaniu z innymi AKND. Pod tym względem jest najczęściej stosowany w praktyce klinicznej.

Cechy dozowania AKND:

  • Na początku leczenia zaleca się przepisywanie leków w średniej dawce podtrzymującej (dla warfaryny około 5 mg). INR ≥2 spodziewany jest za 4-5 dni. U osób starszych, z niedożywieniem, chorobami wątroby i nerek, stosowanie leków wzmacniających działanie AKND, zwiększone ryzyko krwawienia, należy stosować mniejsze dawki początkowe. W zależności od osiągniętego INR dawkę AKND można zwiększyć lub zmniejszyć..
  • INR określa się przed rozpoczęciem leczenia, a następnie codziennie, aż terapeutyczna wartość wskaźnika zostanie utrzymana przez dwa kolejne dni. W kolejnych 1-2 tygodniach zaleca się oznaczanie INR 2-3 r / tydzień, a następnie rzadziej (częstotliwość zależy od stabilności wyniku). Przy zachowaniu pożądanych wartości INR częstotliwość oznaczeń zmniejsza się do 1 r / miesiąc. Dodatkowe monitorowanie INR jest wymagane w przypadku upośledzenia czynności wątroby, występowania chorób współistniejących, stosowania leków wpływających na skuteczność AKND, wyraźnych zmian w diecie (zwłaszcza sałatek i warzyw) oraz charakteru spożywania alkoholu. Gdy zmienia się dawka AKND, ponownie konieczne jest częste określanie INR.

Jeśli wymagane jest szybkie działanie przeciwzakrzepowe, leki o działaniu bezpośrednim (terapeutyczna dawka heparyny) są przepisywane jednocześnie z AKND. Heparynę można anulować nie wcześniej niż po 4 dniach i tylko po uzyskaniu stabilnego efektu terapeutycznego AKND (INR w zakresie terapeutycznym przez dwa kolejne dni).